阿爾茲海默病（AD）最新藥物研發、醫療配置及醫保現狀

阿爾茨海默病（AD）是一種常見的退行性神經疾病。隨著我國人口老齡化的日益加劇，AD及其他認知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升，已成為嚴重危害人民群眾健康和影響社會可持續發展的重大疾病之一。近年來我國三級認知中心建設初見成效，但仍存在診斷延遲、診療資源不足、認知障礙疾病專家人才隊伍短缺等問題；改善AD患者的生活質量，減輕AD家庭及社會負擔，不僅需要醫務人員的努力，更需要整個社會的關注與支持。

1.AD藥物研發

2.1疾病假說

AD的發病機理尚未完全明確，基于多年的研究，相關的假說包括：β-淀粉樣蛋白（β-amyloid, Aβ）級聯假說、Tau蛋白過度磷酸化假說、膽堿能假說、神經炎癥假說、氧化應激假說及遺傳相關假說等，其中Aβ級聯假說在藥物研發中一直處于較為重要的地位。

根據Aβ級聯假說，淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein, APP）產生后，通過非淀粉樣蛋白途徑和淀粉樣蛋白途徑被淀粉酶分解。生理狀態下，非淀粉樣蛋白途徑占主導，而在AD病理狀態下，APP被β-分泌酶（β-secretase , BACE）和γ-分泌酶（γ-secretase）連續切割生成Aβ，Aβ聚集形成淀粉樣斑塊，對大腦神經結構和功能產生多種影響，包括神經炎癥、突觸丟失和血管病變等。另外，有研究表明，Aβ通過刺激Tau過度磷酸化和其他途徑直接促進Tau病理發展。[1][4]

圖1.?淀粉樣前體蛋白（APP）生成Aβ過程

2.2藥物臨床研發思路

AD大致可包括臨床前AD/認知未受損AD階段、AD癡呆階段，以及介于兩者之間的中間階段。既往的AD治療藥物臨床試驗主要針對已表現出典型癡呆癥狀的階段，目前認為AD具有漫長的癥狀前階段，在癥狀發生前10-20年就可出現AD特征性的神經病理學改變，故可能有機會在AD疾病過程的早期進行干預。[1]

圖2.藥物研發方向與假說（圖片來源于藥智網）

2.3主要治療目標

1）癥狀治療：不改變疾病總體病程的治療效應，可包括認知和日常功能等維度的治療效應。
2）延緩疾病進展：延緩或阻止癥狀進展，并具有延緩神經病理學過程的證據。
3）疾病預防：在臨床前階段通過干預可能的致病機制來預防癥狀發生。[1]

2.4研究人群

1）常染色體顯性AD
常染色體顯性AD是由幾種已知的淀粉樣蛋白基因相關突變（如PSEN1、PSEN2、APP等）導致的，所占比例不足1%。常染色體顯性AD是開發新藥以及驗證評價工具的重要模型。

2）散發性AD
散發性AD為常見的AD類型，約占99%。散發性AD是一種高度復雜的多因素疾病，其病理過程在臨床癥狀出現前數十年開始，但該神經病理變化過程與癥狀進展和測量的特定結局之間的關系有待進一步研究確定。

3）混合型癡呆和混合型AD
據文獻報道，混合型AD至少占所有AD病例的50%。AD癡呆和血管性癡呆經常同時存在，患者同時具有神經退行性變化和血管變化，但其他病理也可能促使混合型癡呆患者的認知衰退，例如正常顱壓性腦積水、海馬硬化以及路易體癡呆、額顳葉癡呆和亨廷頓病等其他癡呆。[1]

2.5研究人群的診斷

2.5.1診斷標準

通常需要具有高敏感性和特異性的診斷標準來選擇同質化的研究人群。國際上已經制定了多套AD診斷標準，其中在藥物臨床研發中廣泛應用的主要包括美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協會（NIA-AA）標準和國際工作組（IWG）標準。[1]

2.5.2標準中的臨床分期

1）NIA-AA標準2024年版
兩種類型的分期：綜合征分類性認知分期和數字臨床分期。綜合征分類性認知分期具體包括認知未受損（CU）、輕度認知障礙（MCI）和癡呆階段，其中癡呆進一步細分為輕度、中度和重度。數字臨床分期包括7個階段，其中0階段代表具有相關的基因突變，但無AD特征性病理生理變化和臨床癥狀；1-3階段代表癡呆前期，4-6階段代表癡呆期。[1]

2）IWG標準
臨床癥狀分期包括臨床前AD、前驅期AD和AD癡呆階段。[1]

2.5.3生物標志物

1）專家共識推薦
2023年AA臨床診斷標準（草案）將生物標志物分為三類，分別為核心標志物、非特異性標志物和非AD共病標志物，其中核心標志物中基于p-tau又細分為核心1（A+T1）與核心2（T2）標志物。核心1生物標志物異常可用于AD的診斷，主要標志物為Aβ-PET、腦脊液（CSF）Aβ42/40、CSF p-tau181/Aβ42、CSF t-tau/Aβ42或者與腦脊液準確度相當的血液標志物；核心2生物標志物不能單獨用于診斷AD，但可以與核心1結合進行疾病嚴重程度的生物學分期，主要標志物為tau-PET、p-T205、MTBR-243和非磷酸化tau。[5]

《阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2024》推薦：
A.血漿Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物標志物整合模型，可用于AD源性MCI的早期篩查、協助診斷和疾病進展的評估，并可作為DMT的隨訪指標。
B.腦脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進展的評估，作為啟動DMT的檢測指標。
C.MCI患者若存在AD核心生物標志物異常可診斷為AD源性MCI。
D.淀粉樣蛋白PET可用于AD源性MCI的診斷和癡呆進展預測，用于Aβ單克隆抗體治療啟動和療效監測評估；tau-PET可以用于輔助評估病情的嚴重程度，有助于預測MCI疾病進展。[5]

2）AD臨床試驗中的生物標志物潛在用途
A. 診斷：用于明確診斷；
B. 富集：用于選擇人群；
C. 預后：用于確定病程；
D. 預測：用于預測未來對治療的臨床應答和安全性評估；
E. 藥效學：用于確定預期或非預期的藥效學活性。[1]

目前，腦脊液（CSF）標志物以及MRI和PET影像標志物已經可以用于研究人群的富集。淀粉樣蛋白PET和CSF Aβ42可測量淀粉樣蛋白生物學的不同方面：PET用于檢測Aβ纖維聚集體；CSF Aβ42用于檢測可溶性Aβ42單體水平。盡管CSF Aβ42檢測的性能已顯著提高，但建議不局限于測量Aβ42。Aβ42和Tau比值相較于單獨使用Aβ42可能具有更好的預測性。與Aβ相關生物標志物類似，還可測量總Tau蛋白（t-Tau）或磷酸化Tau蛋白（p-Tau）水平、Tau蛋白PET等。[1]

2.6藥物現狀

2.6.1早期藥物

目前，臨床上應用的AD治療藥物，主要為膽堿能假說與神經遞質類藥物，包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。它們只能在一定程度上起到減緩疾病進程的作用，并不能有效阻止或逆轉疾病進程。從患者的角度來說，AD藥物的主要痛點在于：價格昂貴、療效欠佳及副作用多。[4]

2.6.2最新獲批上市藥物

近幾年，涌現出許多新機制、新靶點，例如Aβ免疫、Tau免疫、炎癥免疫、促神經發生、突觸保護、恢復線粒體功能等。雖然在臨床試驗中，大部分新靶點藥物沒能達到預期結果，但仍有部分藥物顯示出對患者認知功能的明顯改善。現在，還有很多新靶點藥物處于臨床前研究中。

阻斷Aβ單體生成斑塊的過程是目前AD藥物研發一大熱點。抗Aβ單克隆抗體能夠特異性結合AD患者腦中的Aβ蛋白，激活免疫系統，去除腦中沉積的Aβ蛋白。近年來，AD藥物研發在針對Aβ的被動免疫療法方面取得重大突破。越來越多的證據表明，通過單抗去除Aβ寡聚體和斑塊，可以減緩AD進展。

2023年抗Aβ單抗藥——Leqembi（通用名：lecanemab，侖卡奈單抗）獲得FDA批準上市，成為20年來首個獲得FDA完全批準的AD藥物。Leqembi由日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯合開發，主要用于AD認知功能改善。2024年1月，Leqembi（商品名：樂意保）在中國獲批上市，市場價2508元/瓶。2024年7月美國禮來（LLY.US）公司生產的單抗藥Kisunla（通用名：donanemab，多奈單抗）也獲得了FDA的批準。這款新藥可用于治療AD早期癥狀（包括輕度認知障礙、輕度癡呆）患者。同為抗Aβ單抗藥，Kisunla和Leqembi的治療周期及費用相差甚遠。Kisunla每月使用一次，達到淀粉樣斑塊清除標準后可停止使用，年治療費用3.2萬美元（695.65美元/瓶）。Leqembi每兩周使用一次，不可停藥，年治療費用約為2.65萬美元。[1][3][4]

2.醫院配置

2.1專科診療中心或門診分布

表1. 部分記憶門診分布

注：數據來源于AD臨床前期聯盟。

1）高等醫科院校附屬醫院開設認知障礙診療中心或記憶門診，配備了專業的設施及醫療團隊，能夠提供標準的診斷流程。
2）大中規模城市里非教學性質的三級醫院，通常由未受過專業培訓的精神科醫生進行疾病診斷，流程相對簡化，患者可能無法獲得準確的診斷。
3）區縣級醫院沒有專門的診療中心或門診，通常由內科醫生做出診斷，誤診、漏診率較高。[2]

2.2檢測能力

2.2.1體液檢測

2023年全國有602家認知障礙診療中心，593家具備體液檢測能力。認知中心均具備常規血液檢測、尿液檢測技術。部分核心高級認知中心和高級認知中心具備腦脊液檢測技術。腦脊液檢測包含腦脊液β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）、磷酸化tau蛋白（P-tau）、總tau蛋白（T-tau）檢測等。[2]

2.2.2影像學檢測

2023年全國共593家認知障礙診療中心具備影像學檢查能力。核心高級認知中心以及高級認知中心具備MRI檢測設備和技術，用以輔助臨床各種癡呆的診斷及鑒別診斷。部分核心高級認知中心具備amyloid PET、tau PET檢查設備和技術。[2]

2.2.3基因檢測

2023年全國452家認知障礙診療中心具備基因檢測能力。核心高級認知中心具備認知障礙相關基因檢測技術，用以輔助診斷及風險預測。[2]

3.醫保現狀

自2019年，我國浙江、安徽、山東、四川、廣東、廣西、湖北、甘肅、新疆等多個省市已陸續將AD納入門診慢性特殊疾病目錄。患者可享受門診慢性特殊疾病醫保待遇，即在門診也可以按照住院報銷比例進行報銷；但不同地區對于AD的認定標準、報銷范圍、報銷金額等規定有所差異。此外，2021年治療AD的我國原創新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫保目錄，價格從895元/盒降至296元/盒，降幅超60%。2024年我國部分慢特病已實行跨省結算。[2]

參考文獻

[1]國家藥品監督管理局藥品審評中心.關于公開征求《阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知[A/OL].(2024-9-27)[2024-10-21].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/623c63f7dc7362c52a5bcaf58201ac27.
[2]首都醫科大學宣武醫院國家神經疾病醫學中心,中國疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病預防控制中心,國家衛生健康委能力建設和繼續教育中心,等.中國阿爾茲海默病藍皮書（精簡版）[J].中華醫學雜志,2024,104(29):2701-2727.
[3]曹年潤.追問｜阿爾茲海默病再迎新藥，數據“突顯早期啟動治療重要性”[N/OL].澎湃新聞,2024-7-5[2024-10-21].https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27962885.
[4]穆峣,趙慧敏,劉昊晨,等.阿爾茨海默病藥物研發最新進展[J/OL].中國藥科大學學報,2024-9-21.https://mp.weixin.qq.com/s/p64ErgQoXzNaFhWiHaOMmg.
[5]中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組.阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識2024[J].中華神經科雜志,2024,57(7):715-737.
[6]國家醫保局辦公室,財政部辦公廳.關于穩妥有序擴大跨省直接結算門診慢特病病種范圍的通知：醫保辦發〔2024〕19號[EB/OL].(2024-9-13)[2024-10-25].https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/9/13/art_104_13861.html.

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