肝素結合蛋白（HBP）的生物學功能及臨床意義

肝素結合蛋白（Heparin-binding protein, HBP）又名天青殺素（Azurocidin, AZU）、陽離子抗菌蛋白（Cationic antimicrobial protein of 3700, CAP37），是一種具有殺菌功能和趨化特性的多功能單鏈糖蛋白。目前已知成熟的HBP相對分子量為24000，其結構包含222個氨基酸。由活化的中性粒細胞釋放，主要存在于中性粒細胞的分泌顆粒和嗜天青顆粒(又名嗜苯胺藍顆粒)中。

肝素結合蛋白（HBP）生物學功能

1. 殺菌和趨化性

HBP對革蘭氏陽性細菌（糞腸球菌）、革蘭氏陰性細菌（大腸桿菌）和白色念珠菌等具有廣泛的抗菌性。另外HBP可激活單核細胞和巨噬細胞，增強其吞噬作用；釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、γ-干擾素（INF-γ）等炎性因子，加重炎癥反應。導致CD64、CD32表達上調，增加IgG結合位點，增強免疫反應，構成人類中性粒細胞的先天防御系統。

2. 調節凝血功能

早在1991年，Flodgaard等分別從人和豬的中性粒細胞顆粒中分離出具有肝素結合能力的蛋白，并將其命名為Heparin-binding protein。HBP與肝素具有很強的親和力，通過與肝素結合可以調節凝血。

3. 增加血管內皮細胞（EC）通透性

當病原微生物侵入機體時，中性粒細胞活化聚集到感染部位，釋放HBP，血漿中HBP含量升高。HBP帶有較強的正電荷，通過激活血管內皮細胞胞內Ca²⁺，使細胞骨架重排，形成細胞間隙，通透性增強，導致血管內血漿滲漏至組織間隙，引起組織水腫。

圖1: HBP功能示意圖

肝素結合蛋白（HBP）臨床意義

1. HBP參考值

正常值：< 10ng/ml
一般感染：20~30 ng/ml
嚴重感染：100~1000 ng/ml
病危：>1000 ng/ml

2. 臨床應用

✔ 局部感染診斷

HBP可用于輔助診斷急性細菌性腦膜炎、兒童尿路感染等局部感染疾病。腦脊液中HBP含量與腦部感染相關。2011年Linder等發現，當以HBP濃度≥20 ng/ml為診斷標準時，敏感性為100%，特異性為99.2%；并且可以通過陰性預測值=100%，排除細菌性腦膜炎的感染。而利用尿液中肝素結合蛋白(U-HBP)和亞硝酸鹽聯合檢測可用于判斷尿路感染。

✔ 膿毒癥診斷

從膿毒癥、嚴重膿毒癥到膿毒癥休克，HBP含量隨病情嚴重程度逐漸升高。有研究發現血漿HBP濃度≥20 ng/ml可作為嚴重膿毒癥的診斷指標，其敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為87.1%、95.1%、88.4%和94.5%。臨床上想要準確判斷膿毒癥的患病程度還需結合PCT和hs-CRP檢測結果。

✔ 敗血癥診斷

敗血癥包括菌血癥和膿毒血癥。已有研究顯示當HBP濃度為70.35 ng/ml時，對于菌血癥診斷的敏感度和特異性分別為78.0%和88.0%。2017年易曉榕等研究發現HBP診斷膿毒血癥的靈敏度和特異性均優于PCT、C反應蛋白（CRP）及白細胞計數。由此可見HBP可作為臨床診斷敗血癥的輔助指標。

✔ 感染性休克、循環衰竭、心搏驟停預測

血漿HBP水平與感染臨床癥狀嚴重程度呈正相關。患者體內HBP水平高，則死亡風險高。通過對血漿HBP濃度的動態監測，可以預測嚴重感染患者的休克、循環衰竭及心搏驟停風險。

✔ ICU監測

導致ICU患者死亡的主要原因就是重癥感染導致的嚴重休克和循環衰竭，而HBP可以預測嚴重感染患者的休克、循環衰竭及心搏驟停風險。因此HBP也適用于ICU患者的監測。

3. HBP與常用感染指標比較

參考文獻

[1] 吳凱, 李霖, 江華等. 肝素結合蛋白的特性及在臨床診斷中的應用[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2013, 29(11): 1226-1231.
[2] 許程, 徐元宏. 肝素結合蛋白在膿毒癥診斷中的臨床應用價值[J]. 中國現代學雜志, 2015, 25(32): 59-62.
[3] 陳永健, 王毓. 聯合肝素結合蛋白和降鈣素原診斷膿毒癥及分級的臨床應用價值[J]. 浙江醫學, 2016, 38(20) : 1671-1674.
[4] Linder A, Akesson P, Inghammar M, et al. Elevated plasma levels of heparin-binding protein in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock [J]. Crit Care, 2012, 16(3): R90.
[5] 王亮, 馬曉春.肝素結合蛋白的結構和功能特點及其在膿毒癥中的作用[J]. 中華危重病急救醫學, 2014, 26(3): 200-203.
[6] Dankiewicz J, Linder A, Annborn M, et al. Heparin-binding protein: an early indicator of critical illness and predictor of outcome in cardiac arrest [J]. Resuscitation, 2013, 84(7): 935-939.
[7] 張揚, 張慧. 肝素結合蛋白研究進展[J]. 國際檢驗醫學雜志, 2015, 10(19): 2869-2872.
[8] 趙雪峰, 孟慶玲. 小劑量普通肝素對老年感染性休克患者血清降鈣素原及肝素結合蛋白的影響[J]. 實用醫學雜志, 2016, 32(22): 3731-3734.
[9] 許程, 徐元宏. 肝素結合蛋白分泌機制及其早期診斷膿毒癥研究進展[J]. 國際檢驗醫學雜志, 2015, 36(1): 100-101.
[10] Flodgaard H, Ostergaard E, Bayne S, et al. Covalent structure of two novel neutrophile elastase homologues with strong monocyte and fibroblast chemotactic activities[J]. Eur J Biochem, 1991, 197(2): 535-547.
[11] Dimitrios Nalmpantis, Azurocidin in gingival crevicular fluid as a potential biomarker of chronic periodontitis. Journal of periodontal research, 2020, March. Doi: 10.1111/jre.12703
[12] 鐘岸, 張偉, 范世珍等. 九種生物標記物在區分細菌與病毒感染中的應用[J]. 中國誤診學雜志, 2012, 12(13): 3219.
[13] 吳琦, 王伯瑤, 李成梁. 人膀胱粘膜抗菌多肽的部分純化及抗菌活性研究[J]. 中華微生物學和免疫學雜志, 1996, 16(3): 176-180.
[14] 夏勇, 郭旭光, 廖康. 血清肝素結合蛋白對菌血癥的診斷價值[J]. 暨南大學學報（自然科學與醫學版）, 2014, 35(5): 484-489.
[15] 易曉榕, 桂曉美. 肝素結合蛋白用于診斷膿毒血癥的研究[J]. 實驗與檢驗醫學, 2017, 35(5): 654-657.

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