促甲狀腺素受體抗體（TRAb）相關(guān)診療指南匯總

《¹³¹I治療格雷夫斯甲亢指南（2021版）》指出血清TRAb是診斷Graves病（GD）的特異性指標(biāo)^[2]。2016年版ATA《甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南》建議將TRAb作為Graves病的首選診斷手段^[4]。《2022年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)兒童Graves病管理指南》建議對(duì)所有患有甲亢的兒童患者進(jìn)行血清TRAb測(cè)定。Graves病患者TRAb陽(yáng)性率達(dá)80%~100%，多呈高滴度陽(yáng)性，對(duì)診斷、判斷病情活動(dòng)及評(píng)價(jià)停藥時(shí)機(jī)有一定意義，并且是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的最重要指標(biāo)^[5]。TSHR抗體檢測(cè)適用于妊娠期、哺乳期或近期有點(diǎn)暴露史等不能采用放射性核素檢查的患者。

《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》明確指出妊娠晚期測(cè)定血清TRAb有助于評(píng)估妊娠結(jié)局。TSHR抗體滴度升高提示可能發(fā)生胎兒/新生兒的甲亢、甲減（包括中樞性甲減）。活動(dòng)性Graves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠婦女，胎兒及新生兒甲亢的發(fā)病率分別為1%和5%。Graves病婦女通常于妊娠中期發(fā)病，先有胎兒甲亢，生后為新生兒甲亢。新生兒體內(nèi)甲狀腺刺激抗體（TSAb）平均持續(xù)1個(gè)月，可以延至生后4個(gè)月。隨著新生兒TSAb消失，甲亢緩解^[3]。抗甲狀腺藥物（ATD）、TSHR抗體和母體甲狀腺激素均可以通過胎盤屏障作用于胎兒甲狀腺，雖然大多數(shù)妊娠患者血清TRAb水平隨妊娠周數(shù)增加而下降，但產(chǎn)后新生兒清除來自母體的TRAb沒有抗甲狀腺藥物（ATD）迅速，因此新生兒可能會(huì)發(fā)生甲亢。即使是做了甲狀腺切除手術(shù)的妊娠患者，母體內(nèi)仍然潛藏著TRAb^[6]。如果未及時(shí)診斷和予以治療會(huì)增加胎兒/新生兒甲亢的發(fā)病率及病死率。

促甲狀腺素受體抗體（TRAb）參考范圍及有意診斷界值

2011版《Hyperthyoidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists》、2016年版ATA《甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南》、《2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’Hyperthyroidism》、《甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南(2019)》、《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》、《¹³¹I治療格雷夫斯甲亢指南（2021版）》、《2022 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’disease》這些標(biāo)準(zhǔn)中均為提及TSHR抗體的參考范圍。促甲狀腺素受體抗體（TRAb）的參考區(qū)間因方法、儀器、試劑不同而存在差異，有實(shí)驗(yàn)室通過計(jì)算正常人群的第97.5百分位數(shù)( P97.5 ) 得TRAb的截?cái)嘀?sup>[11]。建議各實(shí)驗(yàn)室根據(jù)臨床實(shí)踐建立自己的參考區(qū)間，表1僅供參考。

表1. TRAb檢測(cè)試劑盒給出的參考范圍

廠家	檢測(cè)方法	參考范圍	測(cè)量范圍
羅氏	電化學(xué)發(fā)光	≤1. 75 IU/L^[8]	0.3~40IU/L^[8]
MEDIPAN	放射免疫分析方法	≤14U/L^[9]	不詳
天津市協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司	放射免疫分析方法	≤12U/L^[10]	不詳

2019年發(fā)表的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》提到了兩個(gè)有意診斷界值：

1）存在高滴度TSHR抗體（TRAb>5 IU/L）的Graves病婦女，母體甲狀腺刺激性抗體(TSAb)通過胎盤到達(dá)胎兒，刺激胎兒甲狀腺引起甲亢。

2）高滴度的TRAb（高于參考范圍上限3倍以上）提示需要對(duì)胎兒行密切隨訪。

促甲狀腺素受體抗體（TRAb）與Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)以下特征可初步診斷為Graves病（GD）^[2]

心悸、多汗及易激動(dòng)等交感神經(jīng)興奮增高引發(fā)的高代謝癥狀和體征；
甲狀腺?gòu)浡阅[大（少數(shù)病例無此癥狀）；
TSH水平降低，F(xiàn)T4水平升高；
血清TRAb陽(yáng)性。

存在以下特征則有助于輔助GD的診斷：

浸潤(rùn)性突眼；
脛前黏液性水腫；
¹³¹I攝碘率（RAIU）增高或甲狀腺核素顯像提示甲狀腺攝取功能增強(qiáng)。

Graves病診斷流程[1]

圖1. Graves病診斷流程^[1]

Graves病管理流程[1]

圖2. Graves病管理流程^[1]

促甲狀腺素受體抗體（TRAb）與胎兒和新生兒甲亢診斷

新生兒甲亢的癥狀和體征通常在生后10 d左右出現(xiàn)，由于母體ATD或抑制性抗體同時(shí)存在，癥狀體征可能推遲至數(shù)天后。具有甲亢高危因素的新生兒，如存在甲狀腺毒癥的血清學(xué)證據(jù)、妊娠期母親服用過ATD藥物、母體TRAb滴度較高（超過參考范圍上限3倍）、具有新生兒甲亢家族史等，在生后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能^[3]。出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥癥狀，血清FT3、FT4、TT3或TT4水平增高和TSH降低，即可診斷新生兒甲亢。

新生兒甲亢的治療包括ATD藥物、碘劑和其他支持對(duì)癥處理。由TSHR抗體所致的新生兒甲亢為暫時(shí)性，當(dāng)母體抗體從新生兒體內(nèi)清除后即可恢復(fù)正常。

促甲狀腺素受體抗體（TRAb）與Graves病診療方案的確定

對(duì)于Graves病癥狀緩解可能性較大，尤其是TRAb陰性或低滴度、輕度甲狀腺腫大的女性患者可采用ATD治療。當(dāng)TSHR抗體水平非常高時(shí)尤其適合甲狀腺切除術(shù)治療^[4]。擬采用ATD治療并期望獲得長(zhǎng)期緩解的Graves病患需要測(cè)定血TSHR抗體來提供一個(gè)評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)的基線^[4]。ATD總療程一般為1~2年，TRAb消失提示可以停止ATD治療^[6]。停藥后建議隨訪初期每個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能，每3個(gè)月復(fù)查TRAb，如病情穩(wěn)定，則可將隨訪間隔逐步延長(zhǎng)至3~12個(gè)月^[5]。《2022年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)兒童Graves病管理指南》建議兒童Graves病患者ATD通常至少服用3年，3年后，TSHR抗體水平下降至中位數(shù)的90%，幾個(gè)月后可停止ATD治療。如果TRAb升高，病情未緩解，則應(yīng)考慮更長(zhǎng)時(shí)間的ATD治療（≥5年）^[7]。

既往應(yīng)用過放射性碘治療、甲狀腺手術(shù)治療、或正在應(yīng)用抗甲狀腺藥物（ATD）治療的Graves病妊娠婦女。如果妊娠早期血清TRAb升高，建議在妊娠18～22周再次檢測(cè)。如果妊娠18～22周時(shí)血清TRAb升高或開始應(yīng)用ATD，在妊娠晚期需再次檢測(cè)血清TRAb，以評(píng)估胎兒以及新生兒監(jiān)測(cè)的必要性^[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]George J. Kahaly, Luigi Bartalena, Lazlo Hegedüs, et al. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’Hyperthyroidism[J]. European Thyroid Journal, 2018, 7: 167-186.
[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì). ¹³¹I治療格雷夫斯甲亢指南（2021版）[J]. 2021, 41(4):242-253.
[3]《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2版）編撰委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì). 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）[J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 22(8)：505-539.
[4] 盧一寒, 李靜. 2016年版ATA《甲亢和其他病因?qū)е碌募谞钕俣景Y診治指南》解讀[J]. 藥品評(píng)價(jià), 2017, 14(1): 13-14.
[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì), 等. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南(2019)[J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2019, 18(2): 1118-1128.
[6] Bahn RS, Burch HB，Cooper DS, et al. Hyperthyoidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J]. Thyroid，2011, 21(63): 593-646.
[7] C F Mooij, T D Chieetham, et al. 2022 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’disease[J]. European Thyroid Journal, 2022.
[8] 方毅, 龍亞紅, 左向華. ECLIA法檢測(cè)血清促甲狀腺激素受體抗體在自身免疫性甲狀腺疾病中的診斷價(jià)值[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）, 2013, 7(12): 5629-5630.
[9] 董作亮. 兩種促甲狀腺激素受體抗體檢測(cè)方法的臨床應(yīng)用方法[J]. 天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2008, 14(3): 297-302.
[10] 王焰, 黃曉雪, 馬莉, 等. 電化學(xué)發(fā)光法與放射免疫法測(cè)定血清促甲狀腺素受體抗體比較[J]. 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 37(6): 6532-653.
[11] 許敏, 陸漢魁, 高云朝, 等. 甲狀腺素受體抗體的兩種免疫檢測(cè)方法對(duì)比研究[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床, 2010, 17(4): 256-259.